על הכתוב: "קדושים תהיו" דרשו במדרש (תנחומא) אמר להם הקב"ה לישראל: עד שלא בראתי את עולמי היו מלאכי השרת מקלסין אותי בכם, ומקדשין אותי בכם, ואומרים: 'ברוך ה' אלקי ישראל מן העולם ועד העולם' (דבה"י א, טז לו). כיון שנברא אדם הראשון, אמרו המלאכים: רבונו של עולם, זה הוא שאנו מקלסין אותו בשמו? אמר להם: לאו, גנב הוא זה, שנאמר: 'ותאכל מן העץ אשר צויתיך". בא נח, אמרו לו: זה הוא? אמר להם: לאו, זה שיכור הוא, שנאמר: 'וישת מן היין וישכר'. . . כיון שבא יעקב, אמרו לו: זה הוא? אמר להן: הן! וכן הוא אומר: 'לא יקרא שמך עוד יעקב, כי אם ישראל יהיה שמך, ויקרא שמו ישראל". ונקראו כל ישראל בשמו, באותה שעה קידש הקב"ה אותן על שמו, שנאמר: 'ישראל אשר בך אתפאר', אמר להם הקב"ה: הואיל ולשמי נתקדשתם עד שלא בראתי את עולמי, היו קדושים כשם שאני קדוש, שנאמר: 'קדושים תהיו כי קדוש אני ה' אלקיכם'".
בשני דרכים מגיע האדם אל הקדושה, האחת בדרך של 'סור מרע', כמו שדרשו במדרש: "ולמה נסמכה פרשת עריות לפרשת קדושים? אלא ללמדך שכל מקום שאתה מוצא גדר ערוה אתה מוצא קדושה". ואכן כשאמרה השונמית לבעלה על הנביא אלישע: "הנה נא ידעתי כי איש אלקים קדוש הוא עובר עלינו תמיד" (מלכים ב, ד ט) שואלת הגמרא (ברכות י ב): ומנין ידעה? על כך משיבה הגמרא שתי התשובות: האחת, שלא ראתה זבוב עובר על שולחנו, והשניה שסדין של פשתן הציעה על מיטתו ולא ראתה קרי עליו. והפליג הרמב"ן (בפירושו לתורה) במצוה זו וקבע שבכלל הקדושה הוא שיקדש האדם את עצמו לא רק ממה שאסור עליו, אלא "קדש עצמך במותר לך".
ברם אל הקדושה מגיע האדם לא רק בהתרחקות מן הרע, אלא גם בקום־עשה, בריבוי מעשים חיוביים של צדק חברתי ועזרה הדדית, ולכן פרשת קדושים נסמכה לא רק לפרשת עריות, אלא היא עצמה מלאה מצוות שרבות מהן הן בתחום שבין אדם לחברו, כמו מצות כיבוד אב ואם, מתנות עניים, איסור גניבה כחש ושקר, תשלום שכר שכיר בזמנו, לא ללכת רכיל, אהבת ישראל, איסור נקימה ונטירה, ולהדר כבוד זקן, לעשות משפט צדק וכדומה. ולכך מכוון הנביא ישעיה (ה' טז) באומרו: "ויגבה ה' צבאות במשפט והאל הקדוש נקדש בצדקה", שהקדושה מחוברת לצדקה, והמשפט והצדקה הם גם מלוי צואתו של אבינו אברהם כמו שנאמר: "כי ידעתיו למען אשר יצוה את בניו ואת ביתו אחריו, ושמרו דרך ה' לעשות צדקה ומשפט" (בראשית יח יט). וכך מובא במדרש (דב"ר פרשה ה): "אמר הקב"ה לישראל: בני, חייכם, בזכות שאתם משמרים את הדין אני מתגבה, וע"י שאתם מגביהין אותי בדין אף אני עושה צדקה ומשרה קדושתי ביניכם, ואם שמרתם את שניהם, הצדקה והדין, מיד אני גואל אתכם גאולה שלימה". ועל ההתקדשות בדרך החיובית כתב הרמב"ם בסוף פרק ה' מהל' יסודי התורה: שמי שמדקדק על עצמו, ודיבורו בנחת עם הבריות ודעתו מעורבת עמהם ומקבלם בסבר פנים יפות ונעלב מהם ואינו עולבם, מכבד להם ואפילו המקילין לו, ונושא ונותן באמונה, עוסק בתורה עטוף בציצית ומוכתר בתפילין ועושה כל מעשיו לפנים משורת הדין, ושלא יתרחק הרבה ולא ישתומם, עד שהכל יהיו מקלסין אותו ואוהבים אותו ומתאוים למעשיו, - מסיים הרמב"ם - הרי זה קידש את ה', ועליו הכתוב אומר: "ויאמר לי עבדי אתה, ישראל אשר בך אתפאר".